诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

去年北京现3个百亿楼盘 中海、城建、华润居权益销售额前三******

　　1月17日，国家统计局发布70城房价数据显示，2022年12月，北京新房价格环比微涨0.2%，同比上涨5.8%。北京房价呈现出众多城市中少有的韧性。

　　事实上，2022年，房地产市场需求和购买力不足，叠加疫情因素影响，市场的供求和成交未出现明显转暖的迹象。而北京楼市同样表现低迷，楼市复苏放缓。

　　不过，在此背景下，北京仍不乏“红盘”搅动局部“火热”行情，尤其是高端住宅一枝独秀，将北京房价微幅拉升。据克而瑞北京统计，2022年，北京诞生3个百亿楼盘，为北京城建天坛府、学府壹号院、中建壹品·学府公馆，它们的单价均超过8万元/平方米；从房企销售额来看，中海是唯一权益销售额突破300亿元的房企，而以合作开发见长的北京首开则蝉联全口径销售榜首位。

　　2022年北京新房成交额同比下降近两成

　　2022年，在全国房地产市场下行的趋势下，北京市场下行压力同样有增无减。据克而瑞北京发布的数据显示，2022年北京新建商品住宅(含普通住宅、别墅，不包括共有产权房)新增供应51678套，同比下降12.2%；成交44434套，同比下降29.6%；成交金额3415亿元，同比下降19.9%。从交易量上看，北京新房市场成交规模回落至疫情前水平。

　　不过，值得关注的是，克而瑞北京发布的数据显示，北京新建商品住宅成交均价59299元/平方米，同比上涨11.4%。而在价格上涨的背后，则是成交结构上的变化，刚需、首改类产品成交比重全线收缩，改善类产品成交占比则全面上扬。颇为明显的趋势是，豪宅热度持续，2022年北京诞生3个“百亿”楼盘，北京城建天坛府、学府壹号院、中建壹品·学府公馆三个楼盘单价均为8万+/平方米，总价千万元起。此外，备受市场关注的高端项目还有中建玖合府、端礼著、北京瑞府、北京悦府等。由此，2022也被称为“北京改善豪宅”的大年。

　　中原地产首席分析师张大伟认为，在国家统计局官方公布的房价数据中，北京房价依然处于轻微上涨中，但需要注意的是价格微弱上涨背后是2022-2023年的北京房地产市场冷热不均。比如，2022年北京新建住宅成交套数同比2021年下降29%；二手房成交14.2万套，同比2021年下降26.3%。但单价11万+的豪宅成交量从2021年全年的942套，历史首次突破1000套，增加幅度高达87.2%。

　　对于豪宅市场交易量大涨的原因，张大伟表示，相比于平淡的普通刚需市场，以豪宅为代表的高端改善市场，正在走出—波上升行情，不仅仅北上广深，二线、三四线城市也有豪宅热。这背后的驱动力，除了豪宅产品自身稀缺属性外，还在于疫情唤醒了对居住品质的迫切需求，更源自高端客户寻求资产避险及保值的选择。

　　“在楼市中，相较于刚需产品，豪宅更具抗跌性。这不仅是因为豪宅的稀缺和不可再生性，也因为其可持续升值性。当下楼市正在高度分化，90%以上的普通房子，基本上已经回归居住属性，投资价值不高。只有位于城市中心、商业中心的优质房产，仍然保留着资产属性，这也是豪宅热销的原因。”张大伟如是说。

　　中海、城建、华润权益销售额超200亿元

　　在市场整体销售下行的背景之下，房企的销售情况又是如何？据克而瑞北京统计，2022年北京TOP30房企权益销售额共计2757.09亿元，3家房企突破200亿元，分别为中海、城建、华润。其中，中海是唯一权益销售额突破300亿元的房企。此外，还有4家房企权益销售额破百亿，分别为首开、绿城、保利、中建壹品。对比来看，2021年北京TOP30房企权益销售额共计3338.77亿元，共有5家房企销售额突破200亿元。

　　根据克而瑞北京发布的2022年北京房企权益金额榜，中海地产以395.41亿元的权益金额，位列第一，较2021年提升了37.6亿元，在行业的下行周期中逆市实现了业绩的增长。其中，中海京叁号院、中海滙德里、中海寰宇天下天赋、中海甲叁號院、中海滙智里项目贡献了主要货值。

　　与此同时，北京城建以283.74亿元的权益金额位列第二。2022年，城建在北京推出的楼盘包括刚需、豪宅，其中北京城建天坛府由于地理位置稀缺，在高端豪宅市场销售表现优异，2022年实现网签销售额120.21亿元，位列销冠。此外，华润置地则以215.47亿元的权益金额位列第三，其中，2022年华润置地在北京三环内接连推出北京瑞府、北京悦府两个项目。

　　而从北京房企全口径金额排行榜来看，据克而瑞北京统计，2022年，共有6家房企全口径销售额突破200亿元。相比之下，2021年共计15家房企全口径销售额突破200亿元。

　　值得注意的是，以合作开发见长的北京首开，近年来与诸多知名房企进行合作。2022年，其以475.37亿元的成绩，蝉联2022年北京房企全口径金额榜首位。

　　业内：楼市整体平稳，强力宽松政策或难出台

　　众所周知，2022年，全国房地产政策逐渐宽松，但是北京作为一线城市的代表，在政策层面并没有实质性松动，仅针对特定人群有所放松。比如，2022年8月4日，北京针对城区老人买房支持政策出台，对购买部分新房项目采取贷款结清算首套的优惠政策，三个新房项目定向放松“认房又认贷”；2022年8月末，针对通州部分企业放松“双限”；2022年11月，针对通州区台湖、马驹桥地区放开“双限”，也就是住房交易执行北京经济技术开发区商品住房政策有关规定。

　　政策上一直未出现明显的放松，也是导致北京2022年楼市没有复苏的原因之一，进而影响了房企的拿地信心。从目前供应端北京土地市场的竞争格局看，中海、华润等头部企业，已经形成明显的竞争优势。2022年房企拿地情况，也将直接影响2023年的市场走势。

　　据克而瑞北京统计，2022年9月北京第三批次土拍中，中海斥资约147亿元拿下大热门海淀永丰两宗地块和丰台大红门一宗地块。2022年11月底第四批次土拍中，中海拿下石景山老古城地块。2022年，中海在北京一共拿下8宗地块，在拿地数量和拿地金额上均位列第一。华润置地在北京土拍市场上独立夺取丰台区纪家庙、亚林西、石景山区新首钢东南区3宗地块，并联合葛洲坝竞得昌平区平西府地块。此外，华润、兴创、中铁联合体还摘得大兴西红门6013地块。由于前期充足的土地储备，也为今年的市场奠定了基础。

　　对于2023年，克而瑞北京分析人士认为，“稳增长”将重回首位。不过，从目前来看，随着北京楼市整体平稳，强力宽松政策难以出台。在行业调整周期下，企业更应该回归产品，加强产品力打造、持续关注产品升级迭代，在日趋加剧的行业竞争中强化发展优势。

　　不过，58安居客研究院院长张波预计，2023年改善需求入市数量较多，尤其看好以北京为代表的一二线热点城市的复苏节奏。因为目前一二线热点城市的政策工具箱还有较多工具未被使用，诸如针对改善需求在首付及利率等方面仍有较大调整空间。